Los hermanos Joe y Anthony Russo, directores de Capitán América: El soldado de invierno, son los realizadores de Vengadores: Infinity War, en sustitución de Joss Whedon, que realizó las precuelas de esta nueva entrega y que puso el listón altísimo con ganancias multimillonarias. Las razones aducidas por Whedon para su marcha es que una película de esta envergadura, siempre superando a la anterior, necesitará un director más joven y él ya está en los 50.
La película cuenta con un reparto que incluye a Robert Downey Jr., Benicio del Toro, Josh Brolin, Chris Evans, Chris Hemsworth, Mark Ruffalo, Jeremy Renner, Bradley Cooper, Scarlett Johansson o Benedict Cumberbatch, entre otros. El guion está escrito por Christopher Markus y Stephen McFeely, que escribieron Las Crónicas de Narnia y las tres películas de Capitán América. Alan Silvestri, que compuso la banda sonora de películas como Forrest Gump o Lilo & Stitch, ha compuesto la música de la película.